大手笔！意大利制药公司斥资6.77亿美元获得全球首款CD123靶向药物丨医麦猛爆料

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2020年5月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，意大利制药公司美纳里尼集团(Menarini Group)宣布以最高6.77亿美元的价格收购Stemline Therapeutics，并获得了靶向CD123的药物Elzonris（tagraxofusp）。

Menarini首席执行官Elcin Barker Ergun表示：“ Stemline非常适合Menarini，使我们能够通过一家专注于开发肿瘤疗法的生物制药公司来扩大在美国的业务。”

同时，Stemline首席执行官Ivan Bergstein表示：“该交易将为我们的股东带来即时且可观的现金价值，同时还使我们的股东能够参与Elzonris在欧洲市场的未来发展。”

根据协议的条款，Menarini将向Stemline股东提供每股12.5美元的潜在总对价，其中包括11.50美元的现金预付款，以及一项不可交易的或有价值权（CVR）。该CVR将在Elzonris于2021年12月31日或之前在法国，德国，意大利，西班牙或英国获得批准后的首批销售之后完成。

6.77亿美元大手笔布局CD123

新闻稿中指出，在Menarini的支持下，Stemline将继续努力开发Elzonris，将其用于其他适应症上，以满足难以治疗的疾病和癌症患者未满足的临床需求。

CD123在BPDCN和许多其他血液恶性肿瘤中表达。Elzonris是一种CD123导向的细胞毒素，专门针对CD123靶点设计，该药由人IL-3与截短的白喉毒素(DT)进行重组融合而成，IL-3结构域能够将细胞毒性DT片段引导至表达CD123的肿瘤细胞。在被肿瘤细胞内化后，Elzonris能够不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。

Elzonris于2018年12月获得美国FDA的批准，用于治疗2岁或以上的浆细胞样树突状细胞瘤（BPDCN）的成年和儿科患者，是首款获得批准的CD123靶向药物。

▲ Elzonris（图片来源：medscape）

实际上，在Stemline公布的2019财报中，显示Elzonris仅为该公司带来4,320万美元的净收入。且在新冠疫情之前，Stemline就注意到Elzonris的销售额在下降，且突如其来的疫情更是严重影响了Elzonris的市场。

但是Menarini明确认为Elzonris可以“做的更好”。

➤➤➤2019年1月，Stemline向EMA提交了Elzonris的营销许可申请（MAA），用于治疗BPDCN，并获得了EMA授予的加速评估资格，预计将于今年下半年做出决定。

➤➤➤此外，Stemline正在临床试验中评估Elzonris的其他适应症，包括慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML），骨髓纤维化（MF）以及急性髓性白血病（AML）等，且显示出早期的安全性和有效性。

Menarini表示，Elzonris一旦获得EMA的批准，那么将利用Menarini在将药物推向欧洲市场的经验将其推向欧洲。

▲ Boris Peaker博士（图片来源：cowen）

Cowen公司分析师Boris Peaker预测，Menarini成为赢家的可能性很高，并且这一案例将会刺激其他的竞争者加入。Boris Peaker表示：“我们模拟的Elzonris在美国的峰值销售额为2.5亿美元，在欧盟为1亿美元。目前Elzonris正在接受EMA的审查，很可能在今年获得批准。”

Stemline首席执行官Ivan Bergstein表示：“加入Menarini是一次独特的机会，可在全球范围内促进Elzonris的商业化并加入Stemline的肿瘤学资产的开发。我们期待着与Menarini紧密合作以达到为世界各地的患者提供帮助和希望的目标。”

CD123靶点介绍

CD123是异二聚体白细胞介素-3受体（IL-3R）的亚基，其在人血液恶性肿瘤（包括急性髓性白血病AML）中广泛表达。此外，CD123也见于B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、毛细胞白血病、浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）、慢性粒细胞白血病（CML）和霍奇金淋巴瘤。

同时，CD123正常细胞中低表达，因此CD123逐渐成为恶性肿瘤的一个具有吸引力的靶点。

▲ 图片来源：bpdcninfo

虽然CD123在正常组织表达较低，但在部分上皮细胞和单核细胞有低水平表达，这令双抗、CAR-T这样高杀伤力疗法如履薄冰。事实上，在布局CD123靶向药物的公司并不少，包括了诺华、强生等巨头药企。

但是令人惋惜的是，诺华斥巨资投资Xencor的CD123/CD3双特异性抗体XmAb14045于2019年2月被FDA喊停；强生和Genmab的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178的一项研究在2016年也被FDA全面叫停；除了双抗，Cellectis针对CD123的CAR-T药物UCART123的临床试验也被叫停。

因此，尽管肿瘤特异抗原十分有限、尤其是实体肿瘤，CD123仍处于一种尴尬的状态。在这种背景下，除了Stemline，还有多家公司/机构在开发CD123靶向疗法，包括Mustang Bio（野马生物）和City of Hope（希望之城）、Aptevo Therapeutics等。

CD123靶向疗法的进展

2019年7月24日，Mustang Bio宣布FDA授予MB-102(CD123 CAR-T)治疗急性髓系白血病(AML)孤儿药指定。FDA先前还授予MB-102 (CD123 CAR-T)孤儿药称号，用于治疗细胞浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)。

MB-102在评估1期剂量递增临床试验的安全性和抗肿瘤活性，评价升级剂量的MB-102患者在复发或难治性AML(组1)和BPDCN(组2)的疗效。MB-102在低剂量急性髓系白血病和BPDCN中表现出完全的应答，而没有剂量限制毒性。

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Aptevo Therapeutics拥有一款靶向CD123和CD3的双特异性抗体候选产品APVO436，该公司于2019美国癌症研究协会（AACR）年会上，呈现了 APVO436的临床前数据。

数据显示APVO436用具有原始T细胞溶细胞作用来诱导功能记忆T细胞的产生；具有良好的耐受性，抗体在细胞间的分布和体积分布参数；在相关的非临床物种中延长了4.5天的血清半衰期。并证明了APVO436靶向CD123阳性肿瘤细胞，诱导原始CD4和CD8 T细胞的激活和增殖，但与抗CD123 x抗CD3双特异性分子的版本相比，细胞因子激活水平降低。

APVO436目前正在AML和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中进行临床试验，以评估APVO436的安全性、药代动力学和临床活性。

推荐阅读：AACR 2019：Aptevo展示靶向CD123xCD3和4-1BBx5T4双抗新临床前数据，显示令人鼓舞的安全性丨医麦猛爆料

国内，陆道培医院于2018年宣布，首例接受CD123 CAR-T治疗的髓系白血病患者获得完全缓解。该名患者此前接受过化疗6个疗程，并检测出其MLL-PTD基因突变阳性， FLT3 ITD基因突变阳性，化疗期间外周血原幼细胞高达81%。

在接受CD123 CAR-T细胞回输之后，患者发烧5天，持续高热2天，没有出现严重的细胞因子风暴。CAR-T 细胞回输15天后，骨髓形态完全缓解，骨髓微小残留达到0。

结语

正如Cowen公司分析师Boris Peaker所说的那样，如果Menarini在CD123的布局获得成功，在欧洲获得批准，进而将其推向全球，那么闻风而动的各路开发商们必定不会少，在这背景下，CD123或将迎来一次机会！未来，让我们拭目以待！

参考资料：

1.https://ir.stemline.com/news-releases/news-release-details/menarini-group-acquire-stemline-therapeutics-transaction-valued

2.https://endpts.com/menarini-bags-stemline-and-a-rare-disease-drug-in-677m-buyout-as-it-beefs-up-oncology-portfolio/

3.https://ir.stemline.com/news-releases/news-release-details/stemline-therapeutics-reports-fourth-quarter-2019-financial

4.https://bpdcninfo.com/marker-triad/

5. 陆道培医学团队：最新进展 | 陆道培医院首例CD123 CAR-T获得缓解的髓系白血病患者已入仓

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